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765 隐蔽狡猾善变（第1页）

【最近在忙新书，还有本职工作，所以修改会慢一点，大家可以等完本再看】

放疗（RT）是肺癌必不可少的治疗方式。

对于不适合手术的IIIA和IIIB期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。

不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。

临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。

一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由Mole在1953年首次报道。

RT促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调MHCI类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素（IL）-1、细胞间粘附分子1（ICAM1）和血管细胞粘附分子1（VCAM1），所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。

另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。

例如，RT上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）。

RT促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T（Treg）细胞和髓源性抑制细胞（MDSC）。

辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3（TIM3），和淋巴细胞激活基因3（LAG3）。

为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。

在PACIFIC研究中，标准放化疗后加入durvalumab可延长III期NSCLC患者的无进展生存期和总生存期。

PACIFIC研究的巨大成功不仅改变了III期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与RT结合的极大兴趣。

MDSCs的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。

RT对MDSCs的确切影响是复杂的。

大分割照射（20Gy）抑制MDSCs的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进MDSCs募集到肿瘤中。

此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现MDSCs水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致MDSC数量持续增加。

蔡等人首次报道MDSCs的PD-L1表达被辐照上调。

然而，关于MDSCs的确切作用，尤其是其潜在机制，在辐照后塑造TME方面知之甚少。

MDSCs是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。

根据表型和形态，MDSCs又可分为多形核MDSCs（PMN-MDSCs，又称粒细胞型MDSCs）和单核型MDSCs（M-MDSCs）。

免疫抑制活性是MDSCs的关键标志。

MDSCs的抑制机制包括诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、精氨酸酶1（ARG1）和吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）的表达，以及一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）的产生。

这些不同的机制不会同时起作用。

人们普遍认为PMN-MDSCs和M-MDSCs通过不同的机制调控TME。

此外，PD-L1的上调也被认为是辐射招募MDSCs的免疫抑制机制之一。

目前，对于辐照诱导的MDSCs对TME的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。

磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以阻断环磷酸鸟苷（cGMP）的水解。

最新数据表明，PDE5抑制剂能够通过抑制荷瘤（TB）小鼠和患者MDSC中iNOS和ARG1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。

然而，PDE5抑制剂如何影响MDSC的亚群以及RT和PDE5抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。

我们最近的研究表明，消除招募的MDSC会延迟放疗后路易斯肺癌（LLC）的再生。

在这里，我们报告了局部照射通过促进PMN-MDSC的增殖及其随后向TME的募集而削弱了抗肿瘤免疫力。

ARG1的上调和激活是照射后PMN-MDSCs介导的T细胞抑制的主要机制。

西地那非与放疗的组合通过抑制ARG1过表达和PMN-MDSC募集消除了辐射衍生的免疫抑制。

在TB小鼠和癌症患者中，MDSCs随着肿瘤的生长而扩增。