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【临床数据】

EGFR-KDD已经在没有任何额外EGFR突变的患者中被报道，这支持了临床前的证据，即仅激酶结构域的复制就可以作为非小细胞肺癌的致癌驱动因素（表5）。

尽管这种罕见突变事件的临床数据有限，但迄今报道的证据表明，EGFR-KDD对靶向EGFRi具有敏感性。

在Baik等人提交的一份病例报告中，一名携带EGFR-KDD的肺癌患者对吉非替尼二线治疗6年直到疾病进展表现出持久的部分反应。

在短期化疗和培美曲塞（由于疾病进展而停用）之后，这位患者再次使用厄洛替尼作为第四线治疗导致肿瘤反应又持续了3年。

在另外一例报道中，他们确诊了一名患有EGFR-KDD的非小细胞肺癌患者，该患者在2个周期的阿法替尼治疗后出现部分反应。

经过7个周期的阿法替尼治疗后，获得性耐药发生，并检测到EGFR-KDD的扩增--这暗示通过扩增EGFR-KDD增加癌基因剂量是对阿法替尼治疗耐药的机制之一。

在这项最大规模的多中心研究中，主要关注EGFR-KDD对靶向治疗的临床结果，Wang等人回顾了10，759名接受NGS治疗的东亚非小细胞肺癌患者，共确定了13名EGFR-KDD阳性患者，其中5名患者接受了靶向治疗。

5名患者中有2名对包括吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼在内的EGFRi治疗无效，并经历了疾病进展，PFS短于3个月。

其余3名患者要么对EGFRi有部分反应，至少4个月内病情进展尚未达到，要么病情稳定了11个月（见表5）。

总而言之，这些研究表明，尽管患者的反应存在一定的异质性，EGFR-KDD突变是EGFRi的靶点。

此外，在EGFRi治疗后EGFR-KDD肿瘤标本的活检组织中，报告了T790M突变和EGFR-KDD扩增，这表明与经典EGFR突变对靶向治疗的耐药机制相同。

图片【复合突变】

【临床前数据】

Kohsaka等人对一组NSCLC样本进行EGFR外显子测序。

报道G719X突变中，90%以上的突变（n=15）以复杂突变的形式存在。

此外，他们报告说，宇宙数据库中超过75%的E709X突变（n=102）也以复杂突变的形式存在。

DropletDigitalPCR（DdPCR）结果显示，所有复合突变均存在于顺式等位基因中。

Kohsaka等人描述了在NIH-3T3和BaF3细胞模型中，L858R、G719A、G719C或Ex19Del单独或联合反式或顺式表达一组罕见突变。

他们发现，在顺式基因中表达复杂突变的NIH-3T3细胞比在反式基因中表达单一突变或复杂突变的NIH-3T3细胞形成更多的病灶。

结合ddPCR数据，这一发现表明，复杂突变的转化潜力比罕见的EGFR突变单独突变的转化潜力更高。

用高通量筛查评估单个和复杂的EGFR突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼的反应。

在高通量筛查中，表达不同突变的BaF3细胞被唯一的条形码编码并汇集在一起，条形码的检测使用深度测序来估计相对细胞数量。

对于吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼治疗，每个复合EGFR突变的IC50值介于每个相应的单个EGFR突变之间。

例如，吉非替尼单独处理L858R的IC50值（4.4nM）低于L858R+E709A的IC50值（259nM），但复合突变比单一的E709A罕见突变（785.8nM）对药物治疗更敏感。

有趣的是，在不可逆的第二代EGFRiafatinib中没有观察到这些差异，这种药物在所有测试的单个和复杂的EGFR突变中，在类似水平上有效地抑制了细胞活性。

【临床数据】

EGFR复合体突变包括广泛的不同突变组合，因此，预计会有广泛的患者对EGFRi的反应。

然而，除了已知的耐药突变，如T790M，复杂的EGFR突变与单一的罕见突变相比，对EGFRi的反应产生了更有利的患者结果。

特别是，罕见的EGFR突变与经典的L858R或Ex19Del突变共存可能是EGFRi敏感性的强烈指标。

Baek等人报道称，EGFRi治疗后，复杂的经典和罕见突变组合的中位PFS为7.4个月，复杂的罕见和罕见突变组合的中位PFS为5.1个月。

在这两个病例中，与单个罕见外显子18点突变或外显子20插入的患者组相比，中位PFS明显延长（分别为1.3个月和2.6个月）。

这支持临床前数据，表明复杂的突变比单一的罕见突变对EGFRi更敏感。

在罕见和罕见的复杂EGFR突变组合中，对EGFRi的敏感性可能受到特定的共生伙伴突变的影响。

例如，Chiu等人观察到G719X+L861Q与G719X+S768I的RR（88.9%）和G719X+S768I（50%）之间的差异。