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782 风景这边独好（第2页）

铁依赖性脂质过氧化物的积累是铁死亡的基石。

在正常情况下，铁死亡防御系统可以解毒脂质过氧化物，并将其维持在无毒水平。

当铁死亡执行系统凌驾于铁死亡防御系统之上时（例如当铁死亡防御系统出现严重缺陷时），脂质过氧化物在细胞膜内迅速积累到有毒水平，触发铁死亡。

2.1、依赖GPX4系统

溶质载体家族7成员11-谷胱甘肽-GPX4（SLC7A11-GSH-GPX4）信号轴被认为是主要的铁蛋白防御系统;铁死亡最初是基于对这个信号轴的研究发现的。

SLC7A11吸收胞外胱氨酸，随后胱氨酸在胞质中通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）消耗还原反应迅速还原为半胱氨酸。

半胱氨酸作为GSH生物合成的限速前体，GSH是GPX4解毒脂质过氧化物的主要辅助因子。

在培养基中阻断SLC7A11转运蛋白的活性或剥夺胱氨酸可诱导许多癌细胞发生强效铁死亡。

一些肿瘤抑制因子，包括p53、BAP1、ARF、KEAP1，通过抑制SLC7A11的表达或活性来促进铁死亡。

在某些癌细胞中，经硫化途径可以通过半胱氨酸的从头合成为GSH的合成提供部分细胞内半胱氨酸，以及经硫化途径参与或受其调控的酶，这些酶可以调节癌细胞对铁死亡的易感性。

但此通路的细胞内半胱氨酸通常不足以应对高水平的氧化应激癌细胞暴露，因此大多数癌细胞仍主要依靠从细胞外环境通过SLC7A11获得半胱氨酸。

GPX4利用GSH作为辅助因子，将PL氢过氧化物还原为无毒PL醇，从而保持PL双层膜的完整性，防止铁死亡。

GPX4失活，无论是在药理学上还是在遗传学上，都会导致毒性脂质过氧化物的大量积累，并引发铁死亡。

某些癌细胞，如耐药持久性癌细胞或耐治疗的高间质细胞，高度依赖于GPX4的活性，从而暴露出治疗的潜在治疗靶点。

GPX4是一种硒蛋白;GPX4中的硒酸半胱氨酸（Sec）残基是其抗铁死亡活性所必需的。

补充硒不仅能促进GPX4蛋白的合成，还能促进其转录，而扰乱甲戊酸途径则会破坏含硒蛋白（包括GPX4）的翻译，从而使细胞对铁死亡敏感。

SLC7A11介导的胱氨酸摄取、GSH生物合成和GPX4活性共同构成了一个强大的铁死亡防御系统，该系统将脂质过氧化氢保持在低于毒性阈值的水平，以维持细胞生存。

2.2、非依赖GPX4系统

NAD（P）H–铁死亡抑制蛋白1-泛素[NAD（P）H-FSP1-CoQ]信号轴是最近建立的铁死亡防御系统，与SLC7A11-GSH-GPX4轴平行运行。

CoQ源于甲戊酸途径，主要在线粒体中合成，不仅是线粒体电子传递链（ETC）的重要元素，而且其还原形式泛素醇（CoQH2）还具有强效亲脂抗氧化剂的作用。

FSP1也被称为凋亡诱导因子相关线粒体相关蛋白2（AIFM2），此前曾被认为参与诱导细胞凋亡，但其在细胞凋亡中的作用较为复杂，存在一定争议。

FSP1是CoQ的一种氧化还原酶，FSP1定位于质膜上，通过消耗NAD（P）H将CoQ还原为CoQH2，而CoQH2随后通过捕获亲脂自由基抑制铁死亡;因此，阻断CoQ生物合成途径会消除FSP1抑制铁死亡的能力。

BH4及其限速酶鸟苷三磷酸环水解酶1（GCH1）最近被确定为独立于GPX4的另一种铁死亡防御系统。

BH4是细胞膜中一种强有力的自由基捕获抗氧化剂，能够促进CoQH2和α-生育酚的再生，以对抗脂质过氧化和铁死亡。

2.3、PUFA-PL合成及过氧化

游离PUFAs，如花生四烯酸（AAs）和肾上腺酸（AdAs），主要由酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）催化生成酰基辅酶A（CoA）衍生物（如AAAdACoA）。

随后，这些PUFA-CoAs被加工形成溶血磷脂（LysoPLs），并进一步被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）和其他酶合并到PLs。

ACSL4或LPCAT3的消融抑制PUFA-PL的合成，并显著提高铁死亡抗性。

由于PUFA中存在双烯丙基部分，PUFA-PLs特别容易发生过氧化。

脂质过氧化被认为是通过酶介导的反应和称为自氧化的酶独立反应发生的，其中脂质过氧化物可以通过需要铁和氧的自由基链反应产生。

虽然脂质过氧化最初被认为是由脂氧合酶（ALOXs）介导的，但ALOXs在脂质过氧化中的作用随后受到质疑，最近的研究表明，至少在大多数癌细胞系中，细胞色素P450氧化还原酶（POR）似乎在介导脂质过氧化中发挥着更主要的作用。