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773 过命的交情（第3页）

目的：尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用已经确立，但不可避免地会产生耐药性，治疗方案很少，尤其是在EGFRT790M阴性耐药的NSCLC中。

实验设计：我们对59例第一代和第二代EGFRTKI耐药的转移性非小细胞肺癌患者进行了全外显子组和转录组分析，以表征和比较T790M阳性（T790M+）和阴性（T790M-）疾病中介导耐药性的分子改变。

结果：转录分析显示，在T790M肿瘤中，腺癌家族基因的表达普遍缺失，多重免疫组化的正交分析证实了这一点。

T790M-肿瘤具有丰富的基因组特征，如TP53突变、3Q染色体扩增、全基因组倍增和非老化突变特征。

几乎一半的耐药肿瘤被进一步归类为免疫性肿瘤，临床结果取决于免疫细胞浸润状态和T790M状态。

最后，使用贝叶斯统计方法，我们探索了如何使用综合的基因组和转录图谱来预测T790M-和T790M+疾病。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，激活EGFR基因的驱动突变代表了最常见的可操作的治疗改变。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的标准药物。

先期治疗模式包括第一代（1G；erlotinib，gefitinib）、第二代（2G；afatinib，dacomitinib）或第三代（3G；osimertinib）EGFRTKI，单独或与其他疗法联合使用。

然而，尽管应答率高达80%，但在中位数10至17个月（1至4个月）后不可避免地会出现耐药性。

最近的试验表明，与1GEGFRTKI相比，预先联合铂双联化疗和EGFRTKI、联合抗血管生成剂和EGFRTKI以及单独使用dacomitinib或Osimertinib可改善疗效。

一项观察性研究还表明，在Osimertinib之后使用afatinib的序贯治疗策略可能会改善相当大比例的患者的结果。

重要的是，一线Osimertinib在许多国家仍然没有得到报销，而且Osimertinib缺乏成本效益已经在许多不同的医疗系统中得到证明，包括美国。

综上所述，这说明EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗选择和排序越来越复杂，关于最佳一线治疗的争论还在继续。

最终，结合临床和分子特征改进患者选择将是优化治疗策略的关键。

对1G和2GEGFRTKI耐药的最常见机制是EGFRT790M“看门”

突变，它出现在50%到60%的患者中。

Osimertinib对T790M具有高选择性，最初被开发并被批准用于治疗T790M阳性（T790M+）耐药性。

其余患者以及接受3GEGFRTKI治疗的患者的耐药机制被认为是多样化的，包括旁路信号通路的激活，如MET或HER2扩增，罕见的通过小细胞转化或上皮-间充质转化的表型改变，以及其他致癌驱动因素的改变，如BRAF，KRAS和RET，或EGFRC797S突变。

总体而言，T790M阴性（T790M?）EGFRTKI耐药仍然是一个有重大医疗需求的患者群体。

目前的治疗选择主要局限于细胞毒性化疗，免疫检查点抑制剂的反应率较低。

尽管上述先前的研究已经确定了与抗药性有关的假定的基因组改变，但这些方法在很大程度上局限于利用靶向面板进行基因组图谱分析，或者在没有伴随基因组分析的情况下进行转录图谱分析。

重要的是，在抗性发生时，缺乏无偏移和完整的分子图谱研究，用于联合描述支撑抗性状态的基因组和转录特征。

在这里，通过对59例1G2GTKI耐药的EGFR突变的NSCLC患者的全外显子组和转录组的分析，我们首次提出了EGFRTKI耐药的基因组和转录综合描述。

我们首先分析了特定的基因改变与耐药性发生反复相关的程度，重新评估了先前报道的许多EGFRT790M突变以外的遗传耐药性机制的统计证据。

通过对T790M+（63%）和T790M?（37%）队列的进一步对比，我们描绘了这两种不同抗性状态背后的基因组和转录改变。

值得注意的是，这在T790M?病例中显示了频繁和广泛的去分化和谱系可塑性。

此外，我们探索了EGFRTKI耐药的免疫格局，显示许多T790M?样本是“热”

肿瘤，在一线EGFRTKI上进展时间较短，这表明在这组EGFRTKI耐药肿瘤中，免疫微环境具有靶向和调节作用。

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